Исследование эффективности препарата Табекс

 

ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ТАБЕКС ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

 

Левшин В.Ф.,  Слепченко Н. И. Радкевич Н.В.
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

 

скачать в формате pdf

 

Введение    


Табак и табакокурение (ТК) являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности современного населения (2, 7). При этом по утверждению Всемирной организации здравоохранения разработка и внедрение методов снижения распространения курения и, в частности, помощи в отказе от курения признаны по критериям стоимости и эффективности наиболее  перспективным направлением профилактики  многих хронических неинфекционных заболеваний (12). Необходимость разработки методов и внедрение в практику здравоохранения медицинской помощи в отказе от ТК обусловлено, прежде всего, тем, что подавляющее большинство регулярных курильщиков страдает определенным видом расстройства, табачной зависимостью. Поэтому самостоятельно без какой-либо помощи удается отказаться от ТК только 3-5 из 100 желающих бросить курить (10).  Остальные курильщики нуждаются в определенной медицинской помощи. Среди различных методов помощи в отказе от курения и лечения табачной зависимости значительная роль отводится медикаментозной терапии. Число препаратов предлагающихся для лечения табачной зависимости растет, но далеко не все они проходят достаточную проверку и объективную оценку в отношении их эффективности. В частности, на Российском рынке присутствуют только три препарата, которые проходили в большем или меньшем масштабе должные клинические испытания с оценкой их эффективности при лечении табачной зависимости: Никоретте ( препарат никотин-заместительной терапии), Табекс (цитизин) и Чантикс (варениклин). Из этих препаратов Табекс имеет наиболее давнюю историю применения при лечении табачной зависимости, в тоже время этому препарату было посвящено наименьшее число специальных клинических исследований. Существует сравнительно малое число публикаций, посвященных контролируемым исследованиям Табекса и во всех них указывается на большую или меньшую  эффективность препарата при лечении табачной зависимости (6, 13 ). Тем не менее, в связи с недостаточностью соответствующих исследований эффективность и показания к применению Табекса продолжают обсуждаться и изучаться. В частности, насколько нам известно, в России до сих пор не проводилось рандомизированного, контролируемого двойным слепым методом исследования применения Табекса при лечении табачной зависимости.   


Действующим веществом препарата Табекс (Sopharma, Болгария) является алкалоид цитизин, являющийся натуральным экстрактом семян растения Сytisus Laburnum. Являясь агонистом ацетилхолинэргических рецепторов цитизин блокирует их от присоединения никотина, снижает зависимость к нему и одновременно стимулирует освобождение допамина.  Препарат.  Tабекс  лицензирован и утвержден для применения в России, как рецептурный препарат. 


Цель настоящего исследования - изучение терапевтической эффективности препарата  TAБЕКС при лечении табачной зависимости у бросающих курить курильщиков и оценка возможных побочных эффектов препарата в условиях контролируемого и рандомизированного исследования.

 

Материал и методы


Исследование проводилось на базе отделения профилактики Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина. В отделении  более 5 лет существует постоянно действующая служба помощи в отказе от ТК. Информация о работе службы помощи в отказе от ТК распространяется через  медицинские учреждения г. Москвы и их медицинский персонал, а также через некоторые местные средства массовой информации и интернет. Консультативная помощь в отказе от курения, а также обеспечение препаратом ТАБЕКС по программе исследования осуществлялись бесплатно.


Набор лиц в группы для клинического испытания проводился  из числа курильщиков, обратившихся за помощью в отказе от ТК в течении 2008 года. В исследование включались лица с учетом следующих условий:


- возраст 18-60 лет;
- стаж регулярного курения не менее 3 лет;
- выкуривающие в день 10 и более сигарет; 
- мотивированные на отказ от курения;
- проживающие в Москве и доступные для контакта по телефону;
- не имеющие противопоказаний к приему препарата, указанные изготовителем   препарата;
- согласные на участие в исследование и с его условиями ( подписавшие
Информационное соглашение).


Всем лицам включенным в исследование перед назначение препарата проводилось определенное обследование и психологическая поддержка. Стандартное обследование курящих лиц включало:


- заполнение стандартизованной анкеты, уточняющей демографические данные, курительный анамнез и курительное поведение курильщика, степень табачной зависимости и уровень мотивации на отказ от курения;
- опрос в отношении перенесенных и сопутствующих заболеваний, настоящем самочувствии и имеющихся жалоб;
- измерение роста, веса, пульса, артериального давления, апное (время задержки дыхания на выдохе);
- измерения уровня СО в выдыхаемом воздухе с помощью детектора СО.   


Стандартная психологическая поддержка в отношении отказа от ТК включала:
- укрепление мотивации на отказ от ТК,
- обучение методам психологической подготовки к отказу от ТК,
- обучение приемам преодоления желания закурить после отказа от ТК,
- объяснение основных принципов лечения табачной зависимости и цели настоящего клинического испытания.
- назначение медикаментозного курса и инструктаж по режиму применения препарата, плана отказа от ТК и последующих консультаций.        


Лица включенные в исследование получали препарат  TAБЕКС или плацебо. Испытуемый препарат TAБЕКС содержит алколоид Цитизин (Cytizin), который является активным агонистом нейрорецепторов никотина, снижает никотиновую зависимость, облегчает проявление абстинентного синдрома и депрессии. Одна таблетка Табекс содержит 1,5 мг Цитизина. Препарат предназначен для приема внутрь (per os).


Препарат плацебо полностью копирует по внешнему виду препарат Tабекс, но не содержит его активного фармакологического компонента. Препарат плацебо также предназначен для приема внутрь (per os). Стандартный курс приема препаратов, одинаковый для Tабекса и плацебо, составляет 100 таблеток на 25 дней.


Распределение курильщиков по группам (получающим ТАБЕКС или Плацебо) осуществлялось  рандомизированно и двойным слепым методом. Рандомизация проводилась с использованием рандомизационного кода, созданного сторонним статистиком, у которого он хранился и был открыт для исследователей только по завершении исследования на этапе оценки его результатов. 


С целью прослеживания включенных в исследования лиц и оценки результатов лечения табачной зависимости всем пациентам предлагалось минимум 2 визита в службу помощи в отказе от курения для контрольных обследований спустя 1 и 4 недели с момента начала приема препаратов и минимум 2 контакта по телефону через 3 и 6 месяцев с момента начала лечения. 


Контрольные обследования включали: 
- контроль режима лечения и приема исследуемых препаратов;
- оценка изменений в курительном поведении с обязательным измерением уровня СО в выдыхаемом воздухе;
- определение характера и степени проявления абстинентного синдрома и уточнение динамики в субъективных жалобах и ощущениях пациентов в период приема препаратов;
- объективный осмотр и обследование пациентов, с учетом возможной динамики в объективных данных обследования (весоростовой индекс, частота пульса, артериальное давление, апное);
- психологическая поддержка и рекомендации по профилактики рецидива в случаях сохранения абстиненции и мотивация на новую попытку на отказ в случае рецидива ТК. 


Анализ собранных данных включал исследование сопоставимости двух групп, принимавших Табекс и плацебо, по комплексу анамнестических и статусных показателей и характеристик и оценку эффективности терапии табачной зависимости по группам и подгруппам испытуемого контингента курящих лиц.


Критерием статуса абстиненции (успешного отказа от ТК) являлось сообщение самого пациента о полном отказе от ТК на срок более недели к моменту последнего с ним контакта и оценки его курительного статуса. При контрольных обследованиях статус абстиненции обязательно  подтверждался измерением уровня СО в выдыхаемом воздухе, не более 9 ррм.


Статистическая обработка и анализ проводились на компьторной базе данных с применение статистических программ.

 

Результаты


Всего дали согласие на участие в исследование 210 курящих лиц, которым было сделано соответствующее предложение. С 14 лицами после первого визита и назначения им препарата  не удалось в последующем установить контакт. Поэтому  анализ результатов исследования проводился по исследуемой когорте численностью 196 человек. 


В таблице № 1 представлены основные характеристики по двум группам участников исследования, принимавших Табекс и плацебо. Как видно по абсолютным и относительным показателям по всем отмеченным характеристикам две исследуемые группы не имели существенных различий и являлись сопоставимыми для оценки эффективности  применения в них препарата Табекс.   


В таблице № 2 представлены данные о выполнении назначенного курса приема препарата лицами, включенными в исследование. Полный курс приема препаратов в обеих группах выполнили около 40 % лиц, около 20% лиц приняли приблизительно половину назначенного курса, 18% - принимали препарат только несколько дней или эпизодически и 22% лиц вообще отказались от приема препарата по разным причинам. Важно отметить, что, как видно из таблицы,  проценты лиц  с разным режимом выполнения курса , были почти одинаковыми  в группах с Табексом и плацебо, поэтому  различия в выполнении курса приема препарата не могли влиять на сравнительную оценку эффективности лечения табачной зависимости в разных исследуемых группах.

 

Таблица 1.  Характеристики участников исследования

 

Характеристики

Группа Табекс
( n =  92)

Группа плацебо
(n =  104)

 

 

мужчины/женщины

57% / 43%

56% / 44%

Средний возраст (лет)

43  (15,1)

40  (12,8)

Образование: высшее/среднее

54% / 46%

43% / 57%

Среднее к-во лет курения

23  (13,4)

22  (11,6)

Среднее к-во выкуриваемых за день сигарет

22  (9,2)

23   (9,4)

Средние  значения теста Фагерстрома на зависимость

 6,6 (2,3)

 6,7 (2,1)

Cредние значения теста на мотивацию к отказу от ТК

14,4 (1,8)

14,3 (2,0)

Средние значения СО в выдыхаемом воздухе

20  (9,9)

20  (10,0)

Примечание: в скобках даны значения стандартных отклонений средних величин.


Таблица 2. Выполнение назначенного курса приема препарата

 

Выполнение курса приема препарата

Группа Табекс
   ( n =  92)

Группа плацебо
     (n =  104)

  Полный курс

   38 –   41,3%

   41 -  39,4%

  Неполный курс

   16 –  17,4%

   21 -  20,2%

  Эпизодический прием

   17 -  18,5%

   19 -  18,3%

  Не принимали препарат

   21 -  22,8%

   23 -  22,1%

 

В  таблице № 3 приведены результаты помощи в отказе от курения и применения препаратов на основании данных по наблюдению включенных в исследование лиц и оценки эффекта в отказе от курения. В обеих группах, с Табексом и с плацебо, отмечен почти одинаковый процент курящих лиц (около 14%) которые после консультации врача и назначения препарата не приступали к отказу от курения и не выполняли никаких назначений. Эти лица , как правила, имели низкую мотивацию и готовность к отказу от курения.   В группе лиц принимавших Табекс отмечен существенно меньший, чем в группе с плацебо, процент лиц не имевших никакого эффекта при попытки отказа от курения, соответственно 13% и 26%,  p< 0,05.   В то же время процент лиц, которым удалось на тот или иной срок отказаться от ТК в группе Табекс оказался существенно выше, чем в группе плацебо, соответственно, 50% и 30,8%, p< 0,01.



Наиболее наглядные данные представлены в таблице № 4, где показаны в сравнении проценты лиц с разными сроками абстиненции ( воздержания от ТК) из числа лиц, которым удалось отказаться от курения на различные сроки. Как видно из полученных данных процент лиц с продолжительностью абстиненции более 12 недель в группе лиц принимавших Табекс составил 50%, а в группе с плацебо – 37,5%.
                        
          
Таблица 3.   Результаты помощи в отказе от ТК 

 

 Группа-
Препарат

  

 
  N

 

Не было попыток отказа от ТК

 

Была попытка без эффекта

Достигнут следующий 
результат:

Сократили число сигарет

Прекратили курить

на разные сроки
 

Табекс

 92

13– 14,1%

12 – 13%

21– 22,8%

46– 50%

Плацебо

104

15 – 14,4%

27- 26%

30 – 28,8%

32 – 30,8%  

   Р

 

 

 p< 0,05

p>0,05

р< 0,01

 

р – достоверность разницы показателей


Таблица 4. Продолжительность отказа от курения (абстиненции) после терапии табачной зависимости   
                     

 

  Группы

 

       N

   Прекратили курить на срок:

 

  < 4 недели

   4-12 недель

  > 12 недель

 Табекс

     46

   7 – 15,2%

  16 – 34,8%

  23 - 50%

 Плацебо

     32

   8 - 25%

  12 – 37,5%

  12 – 37,5%

     р

 

   p< 0,05

 

    p>0,05

 

р – достоверность разницы показателей

 

В таблице № 5 представлены  данные по изучению  побочных эффектов, возникавших при приеме препаратов. На соответствующие эффекты указывали исследуемые лица при специальном опросе их. Большинстов лиц , 70%  из числа принимавших  Табекс и 84% из числа принимавших плацебо, не отмечали каких-либо побочных эффектов от приема препарата. В то же время небольшая часть лиц указывали на отдельные побочные эффекты. Как и следовало ожидать в группе Табекс число и частота отдельных  побочных эффектов заметно превосходила таковые в группе плацебо. Так число лиц с появлением головных болей, тяжести в груди и сердцебиений на фоне приема препарата в группе принимавшей Табекс было в 4 раза больше, чем в группе принимавшей плацебо. Среди лиц принимавших Табекс также несколько чаще отмечались подъем  артериального давления и дикимфорт в желудке. По другим симптомам заметных различий между группами с Табексом и плацебо не отмечено.


 Таблица 5.  Побочные эффекты при приеме препаратов

 

 

Характер побочных
эффектов

Число лиц (из числа принимавших препарат) с соответствующим побочным эффектом в группах:

 

   Группа Табекс 
       ( n =  71)

   Группа Плацебо 
        (n =  81)

Головные боли, головокружения

        
8  -   11,3%

         
2  -    2,5%

Повышение давления

          2  -    2,8%

               -

Дискомфорт в желудке

          2  -    2,8%

               -

Сухость или горечь во рту

          3  -    4,2%

         3  -    3,7%

Тошнота

          3  -    4,2%

         3  -    3,7%

Тяжесть в груди, сердцебиение

          
4  -    5,6%

         
1  -    1,2%

Раздражительность

         1  -    1,4%

         1  -    1,2%

Слабость

          1  -    1,4%

         1  -    1,2%

Не было побочных эффектов

       50  -   70,4%

       68  -   84,0%

 
Обсуждение

Известно, что подавляющее большинство регулярных курильщиков страдает табачной зависимостью и нуждаются в медицинской помощи. При этом одним  из основных компонентов такой помощи является применение специальных препаратов для терапии табачной зависимости (8). В последние годы в связи с активизацией борьбы против курения наблюдается заметный рост спроса на препараты, предназначенные для лечения табачной зависимости. Спрос диктует предложение. Поэтому на российском рынке только за последние 5 -10 лет появилось несколько десятков препаратов и средств, рекомендуемых в помощь в отказе от курения. Большинство из этих препаратов не только не прошли каких-либо клинических испытаний, но не имеют даже должного фармакологического обоснования для их применения в соответствующих целях и фактически являются «пустышками».  Однако эти препараты могут и составляют существенную конкуренцию действительно эффективным препаратам, которые прошли специальные клинические испытания с доказательной оценкой их эффективности в терапии табачной зависимости. 

Одним из перспективных для широкого внедрения в практику лечения табачной зависимости является препарат Tабекс. Определенное достоинство этого препарата в том, что он  растительного происхождения и не содержит никотина. В России препарат в относительно ограниченных масштабах применяется уже около 30 лет, но рандомизированных и контролируемых исследований по объективной оценке эффективности этого препарата в России не проводилось.  

Сравнительно небольшое число клинических испытаний Табекса, которые в прошлом проводились в Болгарии, Германии, Польше и Кыргызстане, показали, что эффективность препарата в лечении табачной зависимости сопоставима с эффективностью Никотин-заместительных препаратов ( 1, 6, 13).

Настоящее  рандомизированное исследование с контролем двойным слепым методом обеспечивало получение наиболее объективных данных по оценке эффективности применения препарата. В частности, это подтверждается уже тем фактом, что набранные  методом рандомизации группы с табексом и плацебо не имели существенных отличий по характеристикам ( стаж курения, степень табачной зависимости, уровень мотивации на отказ, возраст и другие), которые могли бы влиять на эффективность помощи в отказе от курения помимо препарата. 

Показательно также, что не было существенных различий между сравниваемыми  группами  в отношении  доли лиц с разным режимом выполнения назначенного курса приема препарата. При этом следует отметить , что только около 40% лиц в обеих исследуемых группах приняли полный курс препарата, 38% - принимали не полный курс, а 22% - вообще отказались от приема препарата. Наиболее частой причиной  такого отказа были опасения возможных побочных эффектов, описанных в инструкции к препарату Табекс. Тот факт. что большинство лиц включенных в исследование не приняли полный курс приема препарата безусловно снижала эффективность лечения табачной зависимости и снижала возможности объективной оценки результатов примененяи препарата.

Изучение результатов оказание помощи в отказе от курения и применения препарата показало, что около 14% обратившихся за помощью в отказе от курения, не только отказываются от приема препарата, но и не выполняют других психоповеденческих рекомендаций и не делают никаких попыток по отказу от курения. Эти данные свидетельствуют о том, что среди курящих лиц обращающихся за помощью в отказе от курения не малый процент лиц с относительно низкой мотивацией и слабой готовностью к отказу от курения. Такие курильщики готовы только к каким-то легким и быстрым, «чудодейственным» методам избавления от своей зависимости. Поэтому назначение таким лицам медикаметозных и психоповеденческих методов терапии табачной зависимости преждевременно. Им показано повышение мотивации на отказ от курения методами санпросвещения и рациональной психотерапии (3.)

Сравнительный анализ результатов терапии табачной зависимости показал, что среди лиц  принимавших Табекс отмечен существенно меньший, чем в группе с плацебо, процент лиц не имевших никакого эффекта при попытки отказа от курения, соответственно 13% и 26%,  p< 0,05.   В то же время процент лиц, которым удалось на тот или иной срок отказаться от ТК в группе Табекс оказался существенно выше, чем в группе плацебо, соответственно, 50% и 30,8%, p< 0,01. При этом доля лиц с продолжительностью абстиненции 12 недель и более составила в группе принимавшей Табекс 50% и в группе с плацебо 37,5%. Полученные нами данные по эффективности применения Табекса при лечении табачной зависимости сопоставимы с соответствующими данными по оценке эффективности других известных препаратов, применяющихся для лечения табачной зависимости, никотинзаместительных препаратов ( 9, 11 ), бупропиона (7 ), варениклина (5 ). Относительно высокий процент лиц с 12-недельной абстиненцией в группе, принимавшей плацебо, обусловлен тем, что все лица принимавшие тот или иной препарат получали психотерапевтическую и поведенческую поддержку и терапию, что могло повышать эффективность отказа от курения, независимо от препарата (левшин). 

Учет и анализ побочных эффектов у принимавших препараты в настоящем исследовании показали, что эти эффекты возникали сравнительно редко. При этом только  такие симптомы. как  головная боль, тяжесть в груди, подьем артериального давления отмечались чаще в группе принимавшей Табекс в сравнении с группой принимавшей плацебо. В отношении других симптомов, появлявшихся на фоне приема препаратов, различий между двумя исследуемыми группами не было выявлено. Препарат Табекс являчется рецептурным препаратом, поскольку он имеет несколько противопоказаний: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, недавно перенесенное нарушение мозгового кровобращения, отек легких, артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка в фазе обострения, бронхиальная астма, беременность. Большинство лиц, обращающихся за помощью в отказе от курения, не имеют этих противопоказаний и могут без страха принимать препарат Табекс, желательно под контролем врача, который может дать адекватные рекомендации по изменению курса приема препарата, в случае появления тех или иных побочных эффектов. При этом.как показали наши данные у лиц без противопоказаний переносимость препарата относительно хорошая и риск возникновения побочных эффектов минимальный. 

Таким образом, эффективность применения Табекса при лечении табачной зависимости  близка к таковой у других более известных и распространенных препаратов, используемых при оказании помощи в отказе от курения. При этом он является достаточно безопасным препаратом с очень малым риском побочных эффектов при исключении лиц имеющих противопоказания к приему препарата. В то же время, стоимость Табекса в несколько раз ниже стоимости других препаратов, доказанных в отношении их эффективности при лечении табачной зависимости. Поэтому он может быть хорошей и перспективной альтернативой при назначении медикаментозной поддержки лицам бросающим курить. 

 

Литература:

1. Бримкулов Н.Н., Винников Д.В., Буржубаева А.Ж. Эффективность цитизина в прекращении курения у рабочих с умеренной степенью табачной зависимости.. Респираторная медицина 2008; 1 (2): 50-55.
2. Левшин В.Ф.   Тест на мотивацию к отказу  от курения и его практическое применение.  Вопросы наркологии.  2003, № 6, 64-69. 
3. Левшин В.Ф. Курение и табакизм. Москва, 2005. Издательство «Анахарсис».   
4. Масленникова Г.Я., Мартынчик С.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Медицинские и социально-экономические потери, обусловленные курением взрослого населения России. Профилакьтика заболеваний и укрепление здоровья 2004; 3: 5-9.
5. Douglas E. et al. Efficacy of Varenicline, an nicotinic acetylcholine receptoragonist vs placebo or sustained-release Bupropion for smoking cessation/ JAMA. 2006; 296: 56-63.
6. Etter J.F. Cytisine for smoking cessation, review and metaanalysis.  Arch.Intern. Med 2006; 166: 1553-59.
7. Ezzati M. Lopez A.D. Regional, disease specific patterns of smoking-attributable mortality in 2000.  Tob Control. 2004, 13 (4): 388-395.
8. Foulds J. et al. Developments in pharmacotherapy for tobacco dependence. Drug Alcohol Rev. 2006; 25: 59-71.
9. Garvey A. et al. Effects of nicotine gum dose by level of nicotine dependence. Nicotine & Tobacco research. 2000; 2: 53-63.
10. Hughes J., Gulliver S., Fenwich J. et al. Smoking cessation among self quitters. Health Psychol. 1992; 11 (5): 331-5.
11. USDHHS. Treating tobacco use and dependence Rockville MD. Agency for Healthcare Research Quality,  2000, PAG.63
12. WHO European Strategy for Smoking Cessation Policy. ESTC Series Paper 1. World Health Organization – 2003. P.37. 6.
13. Zatonski W. et al. An uncontrolled triall of cytisine (Tabex) for smoking cessation. Tobacco control 2006; 15: 481-484.

 

Левшин В.Ф.
Руководитель отделения профилактики
Российский онкологический научный центр

Каширское шоссе 24, Москва 115478
Telephone: +7-495-323 5644; 
Fax: +7-495- 324 1205; 

E-mail: 
lev@crc.umos.ru

Другие статьи: